Science：宾夕法尼亚大学诺奖团队mRNA新作，可预防艰难梭菌感染
发布时间：2024-10-28 浏览次数：150 分享：
艰难梭菌感染（CDI）是一种紧迫的公共卫生威胁，目前预防选择有限。在该研究中，作者开发了一种针对艰难梭菌毒素和毒力因子的信使RNA-脂质纳米粒（mRNA-LNP）疫苗。这种多价疫苗在不同动物模型中诱导了强大且持久的系统性和粘膜性抗原特异性体液和细胞免疫反应，与肠道微生物群的变化无关。在原发性和复发性感染模型中，接种该疫苗可保护小鼠免受致命的CDI感染。此外，包含非毒素细胞核孢子抗原改善了产毒艰难梭菌从胃肠道的去定植情况。该研究表明，mRNA-LNP疫苗技术是一个有前景的平台，可用于开发新型艰难梭菌治疗药物，有可能限制急性疾病并促进细菌的清除。
艰难梭菌感染（CDI）是由艰难梭菌（Clostridioides difficile）引起的肠道感染，主要临床症状为发热、腹痛、水样便、腹泻。轻者表现为腹泻，严重者可发生伪膜性肠炎，且常伴有中毒性巨结肠、肠穿孔、感染性休克等并发症。CDI是常见的医院内感染类型，是住院患者特别是老年患者出现并发症和死亡的重要原因。先前的CDI预防疫苗试验主要集中在使用佐剂增强的毒素或重组疫苗上，这些疫苗针对的是艰难梭菌毒素的结合重复寡肽（CROP）区域或受体结合域（RBDs），旨在阻止毒素与肠道上皮细胞的结合。然而，辉瑞最近的一项3期临床试验虽然显示了减少CDI严重性和持续时间的潜力，但未能预防初始感染，这凸显了开发有效的艰难梭菌疫苗所面临的挑战。此外，赛诺菲停止了其艰难梭菌疫苗的研发，这进一步强调了探索替代疫苗策略的必要性。
2024年10月3日，Science杂志发表了由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Drew Weissman和Joseph P. Zackular团队的文章“A multivalent mRNA-LNP vaccine protects against Clostridioides difficile infection”。该研究开发了一种针对艰难梭菌毒素和毒力因子的信使RNA-脂质纳米颗粒（mRNA-LNP）疫苗。这种多价疫苗在动物模型中引发了强大而持久的全身和粘膜抗原特异性体液和细胞免疫反应，而与肠道微生物群的变化无关。
为探索疫苗靶标的保守性，作者对137个代表性的艰难梭菌菌株进行了比较基因组学分析。结果表明，mRNA编码的PPEP-1构建体在所检查的艰难梭菌菌株中具有最低97.4%、中位数99.5%和平均99.4%的氨基酸相似度。在产毒菌株中，TcdA的氨基酸身份最小为39.4%，中位数为97.1%，平均为90.9%；TcdB的氨基酸身份最小为87.0%，中位数为100%，平均为97.8%。该构建体涵盖了临床上相关且可能新出现的菌株的多样性，并代表了进一步发展的强有力候选者。
针对上述研究结果，作者合成了相应的mRNA序列，并封装到脂质纳米颗粒中，转染Neuro2A细胞后，所有mRNA-LNP均通过了质控参数，3种蛋白均表达并被分泌出来，与TcdA和TcdB毒素相比，PPEP-1的表达明显降低。在体外，TcdA和TcdB mRNA-LNP的表达并未降低细胞活力，表明了在动物中肌肉注射的安全性。这种多价疫苗在不同动物模型中诱导了强大且持久的系统性和粘膜性抗原特异性体液和细胞免疫反应，与肠道微生物群的变化无关。在原发性和复发性感染模型中，接种该疫苗可保护小鼠免受致命的CDI感染。此外，包含非毒素细胞核孢子抗原改善了产毒艰难梭菌从胃肠道的去定植情况。
该研究首次展示了mRNA-LNP疫苗在治疗和预防CDI中的潜力，在多种动物模型中对艰难梭菌毒力因子产生了强大的系统性和粘膜免疫应答。通过靶向毒素、繁殖细胞和孢子蛋白，该疫苗实现了多层次的免疫防护，既能通过特异性抗体保护小鼠免受致死性毒素的攻击，又能减少细菌定植并在严重感染时促进去定植，有助于减少感染和促进疾病的恢复。mRNA-LNP疫苗技术是一个有前景的平台，用于开发新的艰难梭菌治疗药物，这些药物有望限制急性疾病并促进细菌的清除。此外，疫苗在非人类灵长类动物中的免疫原性研究提供了证据，证明了mRNA-LNP疫苗平台在治疗和预防CDI方面的价值。
参考文献：Alameh M G, Semon A, Bayard N U, et al. A multivalent mRNA-LNP vaccine protects against Clostridioides difficile infection[J]. Science. 2024, 386(6717): 69-75.doi: 10.1126/science.adn4955
来源：微生物安全与健康网，作者~郝宇。
