《Cell》预测病毒未来五十年发展
发布时间：2024-11-06 浏览次数：115 分享：
病毒学的开端可以追溯到1892年，俄国微生物学家Dmitri Ivanovsky首次发现能够引发烟草花叶病的病原体。当时，这一发现并未引起足够的重视，直到1898年，荷兰科学家Martinus Beijerinck进一步确认了这一现象，提出了“病毒”一词，标志着病毒学的诞生。过去50年中病毒学取得了巨大进步，未来50年以下领域可能有突出发展。
1. 病毒圈编目
宏基因组学已将病毒学推入一个新的研究阶段，显著扩展了对病毒圈规模和多样性的描述，强调在多样化和极端栖息地中进行测序，而不再仅研究与明显疾病或直接影响人类的病毒。然而，关于病毒多样性我们仍知之甚少，与其他生物群体相比，病毒的样本量极其微小。未来病毒学的核心任务将是理解病毒圈的大小、多样性和结构，确定病毒的数量及其致病性比例，同时了解全球病毒多样性受哪些因素影响，为什么某些病毒类别种类繁多，而某些宿主似乎携带更多病毒。
最大的挑战是确定地球上每个物种的核心病毒组，类似于旨在测序真核生物基因组的项目。目前尚无物种的病毒组在其整个地理范围内被确定。病毒圈的编目将使我们能够回答多个基本问题，例如RNA和DNA病毒的基因组大小范围、RNA病毒的最小自主大小、尚未描述的病毒类型、除了病毒体之外是否存在病毒样颗粒等。随着这些数据的积累和系统发育分析的改进，重建所有DNA和RNA病毒的进化历史也变得可能。
2. 重新评估病毒进化和生态
尽管病毒发现领域取得了革命性进展，我们对病毒进化和生态的理解依然存在空白。未来的研究需要超越简单的基因组和系统发育描述，进行有针对性的病毒采样，以解决病毒进化中的关键问题，例如病毒的宏观进化趋势和RNA病毒的进化方向。未来的研究需要准确估计病毒的关键参数，以帮助预测病毒传播行为，从而指导干预策略。单细胞测序和多组学方法的进步将使我们能够深入研究病毒和宿主在个体感染过程中的相互作用，从而更好地理解病毒和宿主间的进化关系及病毒毒性的发展轨迹。确定每种人类病毒的起源是进化病毒学中的一大挑战，通过揭示它们的进化谱系，我们可以了解病毒跨物种传播的途径和关键突变。
病毒生态学的研究也需要革新，将病毒视为生态系统中的重要角色，而非仅仅是致病因子，揭示它们在生态系统中的传播方式及其与其他微生物的相互作用，从而提供关于病毒季节性变化的新见解。
3. 病毒的起源
目前主要有两种关于病毒起源的假设：一种假设认为病毒是古老复制因子的直接进化后代，而另一种假设则认为病毒是“逃逸基因”，源于具备保护性衣壳并能自主复制的宿主细胞中的mRNA分子。现有的碎片数据更倾向于病毒源于古老的前细胞世界，这从某些高度保守的蛋白结构可以得到支持。然而，目前尚未找到现存病毒与假设的前细胞世界之间的直接进化联系，且在一些古老的生物分类中未发现真正的RNA病毒，尤其是在古菌界。对早期病毒进化事件的深入了解将有助于揭示原始RNA和DNA病毒的样貌，以及当前流行的最古老的RNA和DNA病毒谱系，并探讨病毒在变异遗传密码起源中可能扮演的角色。
4. 疾病的出现
人类感染性疾病的出现主要发生在人与动物的接口，涉及动物狩猎、饲养、野生动物交易、活体动物市场、森林砍伐以及生活或工作在野生动物栖息地附近的人群。加强这一接口的监测被认为是预防未来疫情的最有效措施。COVID-19大流行引发了对全球“疫情雷达”需求的讨论，以帮助预防未来暴发。虽然实施病毒监测的科学原理相对简单，涉及高通量宏基因组测序和针对性的血清筛查，但克服因COVID-19疫情加剧的复杂地缘政治问题则是一个更大挑战。未来应能实时对每个感染患者的病毒基因组进行测序，这需要在中低收入国家推广基因组测序技术，同时解决政治、法律和监管方面的障碍，并建立必要的生物病毒学、基因组学和计算基础设施，提供相关培训，这需要富裕国家的大量资金投入。同时，针对疾病出现的驱动因素，科学界亟需解决许多重大研究问题。因此，了解每组病毒的宿主范围及其细胞相互作用的关键方面十分重要。
5. 病毒共循环、干扰和竞争
在过去约100年里，发生了四次流感大流行，包括1918年的H1N1、1957年的H2N2、1968年的H3N2和1977年H1N1的回归。每次替代事件的背后机制尚不清楚，可能与适应人类后的适应性变化及新病毒引发的交叉反应抗体有关。COVID-19大流行在2020和2021年期间抑制了其他呼吸道感染的传播，这主要归因于非药物干预措施，其中对传播速度较慢的季节性流感产生了较大影响。2020和2021年期间，流感病毒经历了重大的种群瓶颈，同时Omicron变异株的迅速传播显著影响了H3N2流感的活动。因此，病毒之间可能存在直接干扰，尽管流感病毒与SARS-CoV-2之间没有预期的交叉免疫反应。了解这些病毒竞争动态的机制，包括先天免疫反应、对易感个体的竞争等，是未来研究的重要内容，因为这种竞争可能足以消除某些病毒物种或亚型，从而为开发更有效的病毒控制策略提供方向。
6. 人工智能在病毒学的应用
人工智能（AI）在病毒基因组序列的计算分析中能够处理许多重复性任务。程序如Alphafold的准确性和速度必将提高，已经在蛋白质结构预测中产生巨大突破，对病毒学有重要的实际应用，包括记录自然界中病毒蛋白结构、解析蛋白质间及病毒与宿主细胞的相互作用、揭示特定结构的进化关系以及合理设计治疗方法。尽管AI不会取代实验，但它可能使我们能够根据病毒的基因组序列预测其生物学和表型特征、与宿主细胞和免疫系统的交互、致病性及大流行潜力。要实现这一目标，需要对病毒基因组中每个突变及其组合的表型结果、每种蛋白质的结构及其相互作用、以及病毒在各种细胞类型中的功能有深入理解。
除此之外，还包括气候对病毒出现/再现的影响，决定病毒感染易感性因素，病毒的共存、干扰与竞争，病毒感染与慢性病的关系，新的抗病毒药物和疫苗，未来基于高通量测序平台的宏病毒组学研究及人工智能将有希望推动病毒学研究上一个新的台阶。
参考文献：[1] Zuo K, Gao W, Wu Z, Zhang L, Wang J, Yuan X, Li C, Xiang Q, Lu L, Liu H. Evolution of Virology: Science History through Milestones and Technological Advancements. Viruses. 2024, 16(3):374. doi: 10.3390/v16030374.
来源：微生物安全与健康网，作者~高珺珊。
